中文网站 
Nedavno je JAMA Oncology (IF 33.012) objavio važan rezultat istraživanja [1] tima prof. Cai Guo-ringa iz Bolnice za rak Sveučilišta Fudan i prof. Wang Jinga iz bolnice Renji na Medicinskom fakultetu Sveučilišta Jiao Tong u Šangaju, u suradnja s KUNYUAN BIOLOGY: “Rano otkrivanje molekularne rezidualne bolesti i stratifikacija rizika za stadij I do III kolorektalnog karcinoma putem metilacije cirkulirajuće tumorske DNA i stratifikacije rizika)”.Ova je studija prva multicentrična studija u svijetu koja primjenjuje tehnologiju multigenske metilacije krvne ctDNA temeljene na PCR-u za predviđanje recidiva raka debelog crijeva i praćenje recidiva, pružajući isplativiji tehnički put i rješenje u usporedbi s postojećim metodama tehnologije otkrivanja MRD-a, što se i očekuje uvelike poboljšati kliničku upotrebu predviđanja i praćenja recidiva kolorektalnog karcinoma te značajno poboljšati preživljavanje pacijenata i kvalitetu života.Studija je također visoko ocijenjena od strane časopisa i njegovih urednika, te je navedena kao ključni rad za preporuku u ovom izdanju, a profesor Juan Ruiz-Bañobre iz Španjolske i profesor Ajay Goel iz Sjedinjenih Država pozvani su da je recenziraju.Studiju je također izvijestio GenomeWeb, vodeći biomedicinski medij u Sjedinjenim Državama.
Kolorektalni karcinom (CRC) čest je maligni tumor gastrointestinalnog trakta u Kini.Podaci Međunarodne agencije za istraživanje raka (IARC) iz 2020. pokazuju da 555 000 novih slučajeva u Kini čini oko 1/3 svijeta, pri čemu je stopa incidencije skočila na drugo mjesto uobičajenih karcinoma u Kini;286 000 smrtnih slučajeva čini oko 1/3 svijeta, što je peti najčešći uzrok smrti od raka u Kini.Peti uzrok smrti u Kini.Značajno je da su među dijagnosticiranim pacijentima TNM stadiji I, II, III i IV 18,6%, 42,5%, 30,7% odnosno 8,2%.Više od 80% pacijenata je u srednjem i kasnom stadiju, a njih 44% ima istovremene ili heterokronične udaljene metastaze na jetri i plućima, koje ozbiljno utječu na preživljenje, ugrožavaju zdravlje naših stanovnika i uzrokuju teške socijalne i ekonomske probleme. teret.Prema statistici Nacionalnog centra za rak, prosječno godišnje povećanje troškova liječenja raka debelog crijeva u Kini iznosi oko 6,9% do 9,2%, a osobni zdravstveni izdaci pacijenata unutar jedne godine od dijagnoze mogu iznositi 60% troškova obiteljski prihod.Oboljeli od raka boluju od te bolesti i također su pod velikim ekonomskim pritiskom [2].
Devedeset posto lezija raka debelog crijeva može se ukloniti kirurški, a što se tumor ranije otkrije, to je veća petogodišnja stopa preživljenja nakon radikalne kirurške resekcije, ali ukupna stopa recidiva nakon radikalne resekcije je još uvijek oko 30%.Petogodišnje stope preživljenja kolorektalnog karcinoma u kineskoj populaciji su 90,1%, 72,6%, 53,8% i 10,4% za stadije I, II, III i IV, redom.
Minimalna rezidualna bolest (MRD) glavni je uzrok recidiva tumora nakon radikalnog liječenja.Posljednjih je godina tehnologija otkrivanja MRD-a za solidne tumore brzo napredovala, a nekoliko teških opservacijskih i intervencijskih studija potvrdilo je da postoperativni status MRD-a može ukazivati na rizik od postoperativnog recidiva kolorektalnog karcinoma.ctDNA testiranje ima prednosti jer je neinvazivno, jednostavno, brzo, s visokom dostupnošću uzorka i prevladavanjem heterogenosti tumora.
Američke NCCN smjernice za rak debelog crijeva i kineske CSCO smjernice za kolorektalni rak navode da za određivanje postoperativnog rizika recidiva i odabir adjuvantne kemoterapije za rak debelog crijeva, ctDNA testiranje može pružiti prognostičke i prediktivne informacije koje pomažu u donošenju odluka o adjuvantnom liječenju za pacijente sa stadijem II ili III karcinom debelog crijeva.Međutim, većina postojećih studija usredotočena je na mutacije ctDNA temeljene na tehnologiji sekvenciranja visoke propusnosti (NGS), koja ima složen proces, dugo vrijeme i visoku cijenu [3], s malim nedostatkom generalizacije i niskom prevalencijom među pacijentima s rakom.
U slučaju pacijenata s kolorektalnim karcinomom stadija III, dinamičko praćenje ctDNA temeljeno na NGS-u košta do 10 000 dolara za jedan posjet i zahtijeva period čekanja do dva tjedna.Uz test multigenske metilacije u ovoj studiji, ColonAiQ®, pacijenti mogu imati dinamičko praćenje ctDNA uz desetinu cijene i dobiti izvješće za samo dva dana.
Prema 560 000 novih slučajeva kolorektalnog karcinoma u Kini svake godine, klinički pacijenti uglavnom sa stupnjem II-III kolorektalnog karcinoma (udio je oko 70%) imaju hitniju potražnju za dinamičkim praćenjem od tržišne veličine MRD dinamičkog praćenja kolorektalni rak zahvati milijune ljudi svake godine.
Vidljivo je da rezultati istraživanja imaju važno znanstveno i praktično značenje.Kroz prospektivne kliničke studije velikih razmjera, potvrđeno je da se tehnologija multigenske metilacije ctDNA krvi koja se temelji na PCR-u može koristiti za predviđanje recidiva raka debelog crijeva i praćenje recidiva uz osjetljivost, pravodobnost i isplativost, što bolje omogućuje preciznu medicinu da koristi većem broju pacijenata oboljelih od raka .Studija se temelji na ColonAiQ®, multi-genskom metilacijskom testu za kolorektalni rak koji je razvio KUNY, čija je vrijednost kliničke primjene u ranom probiru i dijagnozi potvrđena središnjom kliničkom studijom.
Gastroenterology (IF33.88), najbolji međunarodni časopis u području gastrointestinalnih bolesti u 2021., objavio je rezultate multicentričnog istraživanja Zhongshan bolnice Sveučilišta Fudan, Bolnice za rak Sveučilišta Fudan i drugih autoritativnih medicinskih institucija u suradnji s KUNYAN Biological, koji su potvrdili izvrsnu izvedbu ColonAiQ® ChangAiQ® u ranom probiru i ranoj dijagnozi kolorektalnog karcinoma, a u početku je istraživao i potencijalnu primjenu u praćenju prognoze kolorektalnog raka.
Kako bi se dodatno potvrdila klinička primjena metilacije ctDNA u stratifikaciji rizika, usmjeravanju odluka o liječenju i ranom praćenju ponovne pojave raka debelog crijeva u stadiju I-III, istraživački tim je uključio 299 pacijenata s rakom debelog crijeva u stadiju I-III koji su bili podvrgnuti radikalnoj operaciji i prikupili uzorke krvi u svaka točka praćenja (u razmaku od tri mjeseca) unutar tjedan dana prije operacije, mjesec dana nakon operacije i u postoperativnoj adjuvantnoj terapiji za dinamičko testiranje ctDNA krvi.
Prvo, otkriveno je da ctDNA testiranje može rano predvidjeti rizik od recidiva kod bolesnika s kolorektalnim karcinomom, i prije operacije i rano postoperativno.Prijeoperacijski ctDNA-pozitivni bolesnici imali su veću vjerojatnost postoperativnog recidiva od prijeoperacijskih ctDNA-negativnih bolesnika (22,0% > 4,7%).Rano postoperativno testiranje ctDNA još uvijek je predviđalo rizik od recidiva: mjesec dana nakon radikalne resekcije, ctDNA-pozitivni pacijenti imali su 17,5 puta veću vjerojatnost za recidiv nego negativni pacijenti;tim je također otkrio da je kombinirano testiranje ctDNA i CEA neznatno poboljšalo učinkovitost u otkrivanju recidiva (AUC=0,849), ali razlika nije bila značajna u usporedbi sa samo testiranjem ctDNA (AUC=0,839) Razlika nije bila značajna u usporedbi sa samim ctDNA (AUC= 0,839).
Klinički stadij u kombinaciji s čimbenicima rizika trenutačno je glavna osnova za stratifikaciju rizika pacijenata oboljelih od raka, a u sadašnjoj paradigmi veliki broj pacijenata još uvijek ima recidiv [4], te postoji hitna potreba za boljim alatima za stratifikaciju kao što su prekomjerno liječenje i nedovoljno liječenje koegzistira u klinici.Na temelju toga, tim je klasificirao bolesnike sa stadijem III kolorektalnog karcinoma u različite podskupine na temelju kliničke procjene rizika od recidiva (visoki rizik (T4/N2) i nizak rizik (T1-3N1)) i adjuvantnog razdoblja liječenja (3/6 mjeseci).Analiza je pokazala da su pacijenti u visokorizičnoj podskupini ctDNA-pozitivnih pacijenata imali nižu stopu recidiva ako su primali šest mjeseci adjuvantne terapije;u niskorizičnoj podskupini ctDNA-pozitivnih bolesnika nije bilo značajne razlike između ciklusa adjuvantnog liječenja i ishoda bolesnika;dok su ctDNA-negativni pacijenti imali značajno bolju prognozu od ctDNA-pozitivnih bolesnika i dulje postoperativno razdoblje bez recidiva (RFS);Stadij I i niskorizični stadij II kolorektalnog karcinoma Svi ctDNA negativni pacijenti nisu imali recidiv unutar dvije godine;stoga se očekuje da će integracija ctDNA s kliničkim značajkama dodatno optimizirati stratifikaciju rizika i bolje predvidjeti recidiv.
Slika 1. Analiza ctDNA plazme na POM1 za rano otkrivanje recidiva kolorektalnog karcinoma
Daljnji rezultati dinamičkog ctDNA testiranja pokazali su da je rizik od recidiva značajno veći u bolesnika s pozitivnim dinamičkim ctDNA testom nego u bolesnika s negativnom ctDNA tijekom faze praćenja recidiva bolesti nakon definitivnog liječenja (nakon radikalne operacije + adjuvantne terapije) (Slika 3ACD), te da ctDNA može ukazati na recidiv tumora i do 20 mjeseci ranije od snimanja (Slika 3B), što nudi mogućnost ranog otkrivanja recidiva bolesti i pravovremene intervencije.
Slika 2. Analiza ctDNA temeljena na longitudinalnoj kohorti za otkrivanje recidiva kolorektalnog karcinoma
„Veliki broj translacijskih medicinskih studija o kolorektalnom raku vodi disciplinu, posebno MRD testiranje temeljeno na ctDNA pokazuje veliki potencijal za poboljšanje postoperativnog liječenja pacijenata s kolorektalnim rakom omogućavanjem stratifikacije rizika recidiva, vođenjem odluka o liječenju i ranim praćenjem recidiva.
Prednost odabira DNA metilacije kao novog MRD markera u odnosu na otkrivanje mutacija je u tome što ne zahtijeva probir sekvenciranja cijelog genoma tumorskih tkiva, izravno se koristi za testiranje krvi i izbjegava lažno pozitivne rezultate zbog otkrivanja somatskih mutacija koje potječu iz normalnog tkiva, benigne bolesti i klonska hematopoeza.
Ova studija i druge srodne studije potvrđuju da je MRD testiranje temeljeno na ctDNA najvažniji neovisni čimbenik rizika za ponovnu pojavu stadija I-III kolorektalnog karcinoma i može se koristiti za pomoć pri donošenju odluka o liječenju, uključujući "eskalaciju" i "smanjenje" adjuvantne terapije MRD je najvažniji neovisni čimbenik rizika za recidiv nakon operacije stadija I-III kolorektalnog karcinoma.
Područje MRD-a brzo se razvija s nizom inovativnih, vrlo osjetljivih i specifičnih testova temeljenih na epigenetici (DNA metilacija i fragmentomika) i genomici (ultra-duboko ciljano sekvenciranje ili sekvenciranje cijelog genoma).Očekujemo da ColonAiQ® nastavi organizirati kliničke studije velikih razmjera i može postati novi pokazatelj MRD testiranja koji kombinira pristupačnost, visoku učinkovitost i pristupačnost te se može naširoko koristiti u rutinskoj kliničkoj praksi.”
Reference
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Rano otkrivanje molekularne rezidualne bolesti i stratifikacije rizika za stadij I do III kolorektalnog karcinoma putem metilacije cirkulirajuće tumorske DNA.JAMA Oncol.20. travnja 2023.
[2] „Teret bolesti raka debelog crijeva u kineskoj populaciji: je li se promijenio posljednjih godina?, Kineski časopis za epidemiologiju, sv.41, br. 10, listopad 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al.Ciljano sekvenciranje sljedeće generacije DNK cirkulirajućeg tumora za praćenje minimalne rezidualne bolesti kod lokaliziranog raka debelog crijeva.Ann Oncol.1. studenog 2019.; 30 (11): 1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Poboljšanje adjuvantne terapije za nemetastatski rak debelog crijeva, novi standardi i perspektive.Cancer Treat Rev. 2019; 75: 1-11.
Vrijeme objave: 28. travnja 2023