中文网站
Nedavno je JAMA Oncology (IF 33.012) objavio važan istraživački rezultat [1] tima prof. Cai Guo-ringa iz Onkološke bolnice Sveučilišta Fudan i prof. Wang Jinga iz Bolnice Renji Medicinskog fakulteta Sveučilišta Jiao Tong u Šangaju, u suradnji s KUNYUAN BIOLOGY: „Rano otkrivanje molekularne rezidualne bolesti i stratifikacija rizika za kolorektalni karcinom stadija I do III putem metilacije cirkulirajuće tumorske DNA i stratifikacije rizika)“. Ova studija je prva multicentrična studija u svijetu koja primjenjuje PCR-baziranu tehnologiju metilacije multigena ctDNA krvi za predviđanje i praćenje recidiva kolorektalnog karcinoma, pružajući isplativiji tehnički put i rješenje u usporedbi s postojećim metodama tehnologije detekcije MRD-a, za koje se očekuje da će uvelike poboljšati kliničku upotrebu predviđanja i praćenja recidiva kolorektalnog karcinoma te značajno poboljšati preživljavanje i kvalitetu života pacijenata. Studiju su također visoko ocijenili časopis i njegovi urednici te je navedena kao ključni rad s preporukom u ovom izdanju, a profesor Juan Ruiz-Bañobre iz Španjolske i profesor Ajay Goel iz Sjedinjenih Država pozvani su da je recenziraju. Studiju je također izvijestio GenomeWeb, vodeći biomedicinski medij u Sjedinjenim Državama.
Rak debelog crijeva (CRC) čest je maligni tumor gastrointestinalnog trakta u Kini. Podaci Međunarodne agencije za istraživanje raka (IARC) iz 2020. pokazuju da 555 000 novih slučajeva u Kini čini oko 1/3 svijeta, s incidencijom koja je skočila na drugo mjesto najčešćih karcinoma u Kini; 286 000 smrtnih slučajeva čini oko 1/3 svijeta, što ga svrstava među pete najčešće uzroke smrti od raka u Kini. Peti uzrok smrti u Kini. Vrijedno je napomenuti da među dijagnosticiranim pacijentima, TNM stadiji I, II, III i IV čine 18,6%, 42,5%, 30,7% odnosno 8,2%. Više od 80% pacijenata je u srednjem i kasnom stadiju, a 44% njih ima istovremene ili heterokronične udaljene metastaze u jetri i plućima, što ozbiljno utječe na razdoblje preživljavanja, ugrožava zdravlje naših stanovnika i uzrokuje veliko socijalno i ekonomsko opterećenje. Prema statistikama Nacionalnog centra za rak, prosječni godišnji porast troškova liječenja kolorektalnog karcinoma u Kini iznosi oko 6,9% do 9,2%, a osobni zdravstveni izdaci pacijenata unutar jedne godine od dijagnoze mogu iznositi i do 60% obiteljskog dohotka. Oboljeli od raka pate od ove bolesti i pod velikim su ekonomskim pritiskom [2].
Devedeset posto lezija kolorektalnog karcinoma može se kirurški ukloniti, a što se tumor ranije otkrije, veća je petogodišnja stopa preživljavanja nakon radikalne kirurške resekcije, ali ukupna stopa recidiva nakon radikalne resekcije i dalje je oko 30%. Petogodišnje stope preživljavanja kolorektalnog karcinoma u kineskoj populaciji iznose 90,1%, 72,6%, 53,8% i 10,4% za stadij I, II, III i IV.
Minimalna rezidualna bolest (MRB) glavni je uzrok ponovne pojave tumora nakon radikalnog liječenja. Posljednjih godina tehnologija detekcije MRB-a za solidne tumore brzo je napredovala, a nekoliko opsežnih opservacijskih i intervencijskih studija potvrdilo je da postoperativni status MRB-a može ukazivati na rizik od postoperativne ponovne pojave kolorektalnog karcinoma. Testiranje ctDNA ima prednosti jer je neinvazivno, jednostavno, brzo, s visokom dostupnošću uzorka i prevladavanjem heterogenosti tumora.
Smjernice američkog NCCN-a za rak debelog crijeva i kineske smjernice CSCO-a za kolorektalni rak navode da testiranje ctDNA može pružiti prognostičke i prediktivne informacije za određivanje rizika od postoperativnog recidiva i odabir adjuvantne kemoterapije kod raka debelog crijeva, što pomaže u donošenju odluka o adjuvantnom liječenju pacijenata s rakom debelog crijeva u II. ili III. stadiju. Međutim, većina postojećih studija usredotočuje se na mutacije ctDNA temeljene na tehnologiji sekvenciranja visokog protoka (NGS), koja ima složen proces, dugo vrijeme izvođenja i visoku cijenu [3], s blagim nedostatkom generalizacije i niskom prevalencijom među pacijentima s rakom.
U slučaju pacijenata s kolorektalnim karcinomom u trećem stadiju, dinamičko praćenje ctDNA temeljeno na NGS-u košta do 10.000 USD za jedan posjet i zahtijeva razdoblje čekanja do dva tjedna. S multigenskim testom metilacije u ovoj studiji, ColonAiQ®, pacijenti mogu imati dinamičko praćenje ctDNA za desetinu cijene i dobiti izvješće za samo dva dana.
Prema 560 000 novih slučajeva kolorektalnog karcinoma u Kini svake godine, klinički pacijenti uglavnom s kolorektalnim karcinomom II-III stadija (udio je oko 70%) imaju hitniju potrebu za dinamičkim praćenjem, tada veličina tržišta MRD dinamičkog praćenja kolorektalnog karcinoma doseže milijune ljudi svake godine.
Može se vidjeti da rezultati istraživanja imaju važno znanstveno i praktično značenje. Kroz opsežne prospektivne kliničke studije potvrđeno je da se PCR-bazirana tehnologija multigenske metilacije ctDNA u krvi može koristiti za predviđanje i praćenje recidiva raka debelog crijeva, s osjetljivošću, pravovremenošću i isplativošću, omogućujući preciznoj medicini da koristi većem broju pacijenata oboljelih od raka. Studija se temelji na ColonAiQ®-u, multigenskom testu metilacije za rak debelog crijeva koji je razvio KUNY, čija je klinička primjenjivost u ranom probiru i dijagnozi potvrđena centralnom kliničkom studijom.
Gastroenterology (IF33.88), vodeći međunarodni časopis na području gastrointestinalnih bolesti u 2021. godini, izvijestio je o rezultatima multicentričnog istraživanja bolnice Zhongshan Sveučilišta Fudan, Onkološke bolnice Sveučilišta Fudan i drugih autoritativnih medicinskih ustanova u suradnji s KUNYAN Biological, koji su potvrdili izvrsne performanse ColonAiQ® ChangAiQ® u ranom probiru i ranoj dijagnozi kolorektalnog karcinoma, te u početku istražili njegovu potencijalnu primjenu u praćenju prognoze kolorektalnog karcinoma.
Kako bi se dodatno potvrdila klinička primjena metilacije ctDNA u stratifikaciji rizika, usmjeravanju odluka o liječenju i praćenju ranog recidiva kod kolorektalnog karcinoma stadija I-III, istraživački tim uključio je 299 pacijenata s kolorektalnim karcinomom stadija I-III koji su podvrgnuti radikalnoj operaciji i prikupljali uzorke krvi na svakoj točki praćenja (s razmakom od tri mjeseca) unutar jednog tjedna prije operacije, jednog mjeseca nakon operacije i u postoperativnoj adjuvantnoj terapiji za dinamičko testiranje ctDNA krvi.
Prvo, utvrđeno je da testiranje ctDNA može predvidjeti rizik od recidiva kod pacijenata s kolorektalnim karcinomom rano, i preoperativno i rano postoperativno. Preoperativni ctDNA-pozitivni pacijenti imali su veću vjerojatnost postoperativnog recidiva od preoperativnih ctDNA-negativnih pacijenata (22,0% > 4,7%). Rano postoperativno testiranje ctDNA i dalje je predviđalo rizik od recidiva: mjesec dana nakon radikalne resekcije, ctDNA-pozitivni pacijenti imali su 17,5 puta veću vjerojatnost recidiva od negativnih pacijenata; tim je također otkrio da kombinirano ctDNA i CEA testiranje neznatno poboljšava učinkovitost u otkrivanju recidiva (AUC=0,849), ali razlika nije bila značajna u usporedbi sa samim ctDNA (AUC=0,839). Razlika nije bila značajna u usporedbi sa samim ctDNA (AUC=0,839).
Klinički stadij u kombinaciji s čimbenicima rizika trenutno je glavna osnova za stratifikaciju rizika pacijenata s rakom, a u trenutnoj paradigmi veliki broj pacijenata i dalje recidivira [4], te postoji hitna potreba za boljim alatima za stratifikaciju jer u klinici koegzistiraju prekomjerno i nedovoljno liječenje. Na temelju toga, tim je klasificirao pacijente s kolorektalnim karcinomom stadija III u različite podskupine na temelju procjene kliničkog rizika recidiva (visoki rizik (T4/N2) i nizak rizik (T1-3N1)) i razdoblja adjuvantnog liječenja (3/6 mjeseci). Analiza je otkrila da su pacijenti u podskupini visokog rizika ctDNA-pozitivnih pacijenata imali nižu stopu recidiva ako su primili šest mjeseci adjuvantne terapije; u podskupini niskog rizika ctDNA-pozitivnih pacijenata nije bilo značajne razlike između ciklusa adjuvantnog liječenja i ishoda pacijenata; dok su ctDNA-negativni pacijenti imali značajno bolju prognozu od ctDNA-pozitivnih pacijenata i dulje postoperativno razdoblje bez recidiva (RFS); kolorektalni karcinom stadija I i niskog rizika stadija II Svi ctDNA-negativni pacijenti nisu imali recidiv unutar dvije godine; stoga se očekuje da će integracija ctDNA s kliničkim značajkama dodatno optimizirati stratifikaciju rizika i bolje predvidjeti recidiv.
Slika 1. Analiza plazmatske ctDNA na POM1 za rano otkrivanje recidiva kolorektalnog karcinoma
Daljnji rezultati dinamičkog ctDNA testiranja pokazali su da je rizik od recidiva bio značajno veći kod pacijenata s pozitivnim dinamičkim ctDNA testiranjem nego kod pacijenata s negativnom ctDNA tijekom faze praćenja recidiva bolesti nakon definitivnog liječenja (nakon radikalne operacije + adjuvantne terapije) (Slika 3ACD), te da ctDNA može ukazati na recidiv tumora do 20 mjeseci ranije od slikovnih metoda (Slika 3B), nudeći mogućnost ranog otkrivanja recidiva bolesti i pravovremene intervencije.
Slika 2. Analiza ctDNA temeljena na longitudinalnoj kohorti za otkrivanje recidiva kolorektalnog karcinoma
„Veliki broj studija translacijske medicine u području kolorektalnog karcinoma prednjači u disciplini, posebno testiranje MRD-a temeljeno na ctDNA-i pokazuje veliki potencijal za poboljšanje postoperativnog liječenja pacijenata s kolorektalnim karcinomom omogućujući stratifikaciju rizika od recidiva, usmjeravajući odluke o liječenju i rano praćenje recidiva.“
Prednost odabira metilacije DNA kao novog MRD markera u odnosu na detekciju mutacija je u tome što ne zahtijeva probir cijelog genomskog sekvenciranja tumorskog tkiva, izravno se koristi za testiranje krvi i izbjegava lažno pozitivne rezultate zbog detekcije somatskih mutacija koje potječu iz normalnih tkiva, benignih bolesti i klonske hematopoeze.
Ova studija i druge srodne studije potvrđuju da je testiranje MRD-a temeljeno na ctDNA najvažniji neovisni faktor rizika za recidiv kolorektalnog karcinoma stadija I-III i može se koristiti kao pomoć u donošenju odluka o liječenju, uključujući „eskalaciju“ i „snižavanje“ adjuvantne terapije. MRD je najvažniji neovisni faktor rizika za recidiv nakon operacije kolorektalnog karcinoma stadija I-III.
Područje MRD-a se brzo razvija s nizom inovativnih, visoko osjetljivih i specifičnih testova temeljenih na epigenetici (metilacija DNA i fragmentomika) i genomici (ultraduboko ciljano sekvenciranje ili sekvenciranje cijelog genoma). Očekujemo da će ColonAiQ® nastaviti organizirati velike kliničke studije i postati novi pokazatelj MRD testiranja koji kombinira dostupnost, visoku učinkovitost i pristupačnost te se može široko koristiti u rutinskoj kliničkoj praksi.
Reference
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Rano otkrivanje molekularne rezidualne bolesti i stratifikacija rizika za kolorektalni karcinom stadija I do III putem metilacije cirkulirajuće tumorske DNA. JAMA Oncol. 20. travnja 2023.
[2] „Teret raka debelog crijeva u kineskoj populaciji: je li se promijenio posljednjih godina?“, Kineski časopis za epidemiologiju, sv. 41, br. 10, listopad 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Ciljano sekvenciranje sljedeće generacije cirkulirajuće tumorske DNA za praćenje minimalne rezidualne bolesti kod lokaliziranog raka debelog crijeva. Ann Oncol. 1. studenog 2019.;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Usavršavanje adjuvantne terapije za nemetastatski rak debelog crijeva, novi standardi i perspektive. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.
Vrijeme objave: 28. travnja 2023.
Postavke privatnosti