Profesionalno prospektivno istraživanje: Tehnologija metilacije u krvi koja se temelji na PCR-u otvara novu eru nadzora MRD-a za kolorektalni karcinom

Nedavno je jama onkologija (ako je 33.012) objavila važan istraživački rezultat [1] tima prof. Cai Guo-Ring iz bolnice za rak sa Sveučilišta Fudan i prof. Wang Jing iz bolnice Renji u Šangaj Jiao Tong Medicinskog fakulteta u suradnji s biološkom bojom i ranim detekcijama na stadinu na stadinu na stadinu na stadinu na stadinu i rano otkrivanje tumor Metilacija i stratifikacija rizika) ”. Ova studija je prva multicentrična studija u svijetu koja je primijenila tehnologiju multigene metilacije u krvi koja se temelji na PCR-u za predviđanje recidiva raka i recidiva recidiva, pružajući ekonomičniji tehnički put i rješenje u usporedbi s postojećim metodama tehnologije otkrivanja MRD-a, za koje se očekuje da će uvelike poboljšati kliničku uporabu i predviđanje raka, a značajno na nadzoru. Časopis i njegovi urednici također su visoko procijenili studiju, a u ovom je broju navedena kao ključni preporučni rad, a profesor Juan Ruiz-Bañobre iz Španjolske i profesor Ajay Goel iz Sjedinjenih Država pozvani su da ga pregledaju. Studiju je također izvijestio Genomeweb, vodeći biomedicinski mediji u Sjedinjenim Državama.

Kolorektalni karcinom (CRC) uobičajeni je maligni tumor gastrointestinalnog trakta u Kini. 2020. Međunarodna agencija za istraživanje raka (IARC) pokazuje da 555.000 novih slučajeva u Kini čini oko 1/3 svijeta, pri čemu je stopa incidencije skočila na drugo mjesto uobičajenih karcinoma u Kini; 286.000 smrtnih slučajeva čini oko 1/3 svijeta, što je rangirajući kao peti najčešći uzrok smrti od raka u Kini. Peti uzrok smrti u Kini. Važno je napomenuti da su među dijagnosticiranim bolesnicima TNM faze I, II, III i IV 18,6%, 42,5%, 30,7% i 8,2%. Više od 80% bolesnika nalazi se u srednjoj i kasnoj fazi, a 44% njih ima istodobne ili heterohronične udaljene metastaze na jetri i pluća, što ozbiljno utječe na razdoblje preživljavanja, ugrožavajući zdravlje naših stanovnika i uzrokuju težak socijalni i ekonomski teret. Prema statistikama Nacionalnog centra za rak, prosječno godišnje povećanje troškova liječenja kolorektalnim karcinomom u Kini iznosi oko 6,9% do 9,2%, a troškovi osobnog zdravlja pacijenata u roku od jedne godine od dijagnoze mogu potrajati 60% obiteljskog prihoda. Bolesnici s rakom pate od bolesti, a također pod velikim ekonomskim pritiskom [2].
Devedeset posto lezija kolorektalnog karcinoma može se ukloniti kirurški, a što se ranije otkriva, to je veća petogodišnja stopa preživljavanja nakon radikalne kirurške resekcije, ali ukupna stopa recidiva nakon radikalne resekcije je i dalje oko 30%. Petogodišnje stope preživljavanja kolorektalnog karcinoma u kineskoj populaciji su 90,1%, 72,6%, 53,8% i 10,4% za faze I, II, III i IV.
Minimalna zaostala bolest (MRD) glavni je uzrok recidiva tumora nakon radikalnog liječenja. Posljednjih godina tehnologija otkrivanja MRD -a za čvrste tumore brzo je napredovala, a nekoliko teških promatračkih i interventnih studija potvrdilo je da postoperativni status MRD -a može ukazivati ​​na rizik od postoperativnog recidiva kolorektalnog karcinoma. CTDNA testiranje ima prednosti biti neinvazivna, jednostavna, brza, s visokom pristupačnošću uzorka i prevladavanjem heterogenosti tumora.
Američke NCCN smjernice za rak debelog crijeva i kineske smjernice CSCO -a za kolorektalni karcinom navode da za utvrđivanje rizika od postoperativnog recidiva i odabir kemoterapije u administraciji u karcinomu debelog crijeva, ispitivanje CTDNA može pružiti prognostičke i prediktivne informacije kako bi pomogli u adjuvantnim odlukama o liječenju bolesnika s stadijom II ili III. Međutim, većina postojećih studija usredotočena je na mutacije CTDNA na temelju tehnologije sekvenciranja visoke propusnosti (NGS), koja ima složen proces, dugo vrijeme i visoke troškove [3], s malim nedostatkom generalizacije i niske prevalencije među bolesnicima s karcinomom.
U slučaju pacijenata s kolorektalnim karcinomom III, dinamički nadzor CTDNA sa sjedištem u NGDS-u košta do 10 000 USD za jedan posjet i zahtijeva razdoblje čekanja do dva tjedna. S multigenskom testom metilacije u ovom istraživanju, Colonaiq®, pacijenti mogu imati dinamično praćenje CTDNA na desetinu troškova i dobiti izvještaj u samo dva dana.
Prema 560 000 novih slučajeva kolorektalnog karcinoma u Kini svake godine, klinički pacijenti uglavnom s kolorektalnim karcinomom II-III (udio je oko 70%) imaju hitniju potražnju za dinamičnim praćenjem, tada tržišna veličina dinamičkog praćenja karcinoma kolorektalnog raka svake godine doseže milijune ljudi.
Može se vidjeti da rezultati istraživanja imaju važan znanstveni i praktični značaj. Kroz velike prospektivne kliničke studije, potvrdio je da se tehnologija multigene metilacije u krvi koja se temelji na PCR-u, može se koristiti za predviđanje i nadzor recidiva u kolorektalnom karcinomu s i osjetljivošću, pravovremenošću i isplativošću, što bolje omogućuje preciznu medicinu da bi koristili više bolesnika s karcinomom. Studija se temelji na Colonoiq®, višeg gen testom metilacije za kolorektalni karcinom koji je razvio Kuny, čija je vrijednost kliničke primjene u ranom probiru i dijagnozi potvrđena središnjom kliničkom studijom.
Gastroenterologija (IF33.88), vrhunski međunarodni časopis u području gastrointestinalnih bolesti 2021. godine, izvijestio je o rezultatima višecentričnih istraživanja bolnice Zhongshan sa Sveučilišta Fudan, bolnice za rak Fudan i drugih autoritativnih medicinskih institucija u ranom ranom ekrana, koji su potvrdili izvrsnih zaslona, ​​koji su potvrdili izvrsne učinkovitos Također istražuje potencijalnu primjenu u praćenju prognoze kolorektalnog karcinoma.

To further validate the clinical application of ctDNA methylation in risk stratification, guiding treatment decisions and early recurrence monitoring in stage I-III colorectal cancer, the research team included 299 patients with stage I-III colorectal cancer who underwent radical surgery and collected blood samples at each follow-up point (three months apart) within one week before surgery, one month after surgery, and in postoperative adjuvant therapy for dynamic blood CTDNA testiranje.
Prvo, utvrđeno je da CTDNA testiranje može predvidjeti rizik od recidiva kod pacijenata s karcinomom kolorektalnog karcinoma, i predoperativno i rano postoperativno. Predoperativni bolesnici pozitivni na CTDNA imali su veću vjerojatnost postoperativnog recidiva od predoperativnih bolesnika s negativnim ctDNA (22,0%> 4,7%). Rano postoperativno ispitivanje CTDNA i dalje je predvidio rizik od recidiva: mjesec dana nakon radikalne resekcije, bolesnici pozitivni na CTDNA bili su 17,5 puta veća vjerojatnost da će se ponavljati od negativnih bolesnika; Tim je također otkrio da kombinirani CTDNA i CEA testiranje malo poboljšanih performansi u otkrivanju recidiva (AUC = 0,849), ali razlika nije bila značajna u usporedbi s CTDNA (AUC = 0,839) samo testiranje, razlika nije bila značajna u usporedbi s samo ctDNA (AUC = 0,839).
Klinička postava u kombinaciji s čimbenicima rizika trenutno je glavna osnova za stratifikaciju rizika bolesnika s rakom, a u trenutnoj paradigmi, veliki broj pacijenata još uvijek se ponavlja [4], a hitna potreba za boljim alatima stratifikacije jer u klinici su koegzistirali prekomjerno tretiranje i koeksir. Na temelju toga, tim je klasificirao bolesnike s kolorektalnim karcinomom faze III u različite podskupine na temelju procjene rizika od kliničkog recidiva (visokog rizika (T4/ N2) i niskog rizika (T1-3N1)) i razdoblja liječenja adjuvantnom (3/6 mjeseci). Analiza je otkrila da su pacijenti u visoko rizičnoj podskupini bolesnika pozitivnih na CTDNA imali nižu stopu recidiva ako su dobili šest mjeseci adjuvantne terapije; U podskupini niskog rizika kod CTDNA-pozitivnih bolesnika nije bilo značajne razlike između adjuvantnog ciklusa liječenja i rezultata pacijenta; Iako su bolesnici s negativnim ctDNA imali značajno bolju prognozu od bolesnika s pozitivnim na CTDNA i duže postoperativno razdoblje bez recidiva (RFS); Kolorektalni karcinom faze I i niskog rizika II. Rak Kolorektalni karcinom, svi bolesnici s ctDNA nisu imali recidiva u roku od dvije godine; Stoga se očekuje da će integracija ctDNA s kliničkim značajkama dodatno optimizirati stratifikaciju rizika i bolje predvidjeti recidiv.

Slika 1. Analiza CTDNA plazme na POM1 za rano otkrivanje recidiva kolorektalnog karcinoma
Daljnji rezultati ispitivanja dinamičkog ctDNA pokazali su da je rizik od recidiva bio značajno veći u bolesnika s pozitivnim ispitivanjem dinamičkog ctDNA nego u bolesnika s negativnom ctDNA tijekom faze praćenja recidiva bolesti nakon konačnog liječenja (nakon radikalne kirurgije + adjuvantna terapija) (Slika 3ACD), a da je CTDNA u dovodu u up. recidiva i pravovremena intervencija.

Slika 2. CTDNA analiza temeljena na uzdužnoj kohorti za otkrivanje recidiva kolorektalnog karcinoma

„Veliki broj studija translacijske medicine u kolorektalnom karcinomu dovodi disciplinu, posebno MRD testiranje na bazi CTDNA pokazuje veliki potencijal za poboljšanje postoperativnog upravljanja bolesnicima s kolorektalnim karcinomom omogućavajući stratifikaciju recidiva rizika, vođenje odluka o liječenju i rano nadgledanje recidiva.

Prednost odabira metilacije DNA kao novog MRD markera tijekom otkrivanja mutacije je u tome što nije potreban probir tumorskih tkiva cijelog genoma, izravno se koristi za ispitivanje krvi i izbjegava lažno pozitivne rezultate zbog otkrivanja somatskih mutacija koje potječu iz normalnih tkiva, i klonskih hematopoisa.
Ova studija i druge srodne studije potvrđuju da je MRD testiranje na bazi CTDNA najvažniji neovisni faktor rizika za recidiv kolorektalnog karcinoma faze I-III i može se koristiti kako bi se pomoglo u usmjeravanju odluka o liječenju, uključujući „eskalaciju“ i „smanjenje“ adjuvantne terapije MRD je najvažniji faktor neovisnog rizika nakon što je faza I-III-a.
Polje MRD-a brzo se razvija s nizom inovativnih, vrlo osjetljivih i specifičnih testova na temelju epigenetike (metilacija DNA i fragmentomika) i genomike (ultra-debito ciljano sekvenciranje ili sekvenciranje cijelog genoma). Očekujemo da Colonaiq® nastavlja organizirati velike kliničke studije i može postati novi pokazatelj ispitivanja MRD-a koji kombinira pristupačnost, visoku performanse i pristupačnost i može se široko koristiti u rutinskoj kliničkoj praksi. "
Reference
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Rano otkrivanje molekularnih rezidualnih bolesti i stratifikacija rizika za stadij crurkulacije. Jama Oncol. 2023. travnja 20.
[2] „Teret bolesti kolorektalnog karcinoma u kineskoj populaciji: je li se to promijenilo posljednjih godina? , Kineski časopis za epidemiologiju, god. 41, br. 10, listopad 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Ciljano sekvenciranje sljedeće generacije DNK cirkuliranog tumora za praćenje minimalne zaostale bolesti kod lokaliziranog karcinoma debelog crijeva. Ann Oncol. 1. studenog 2019; 30 (11): 1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Rafiniranje adjuvantne terapije za ne-metastatski karcinom debelog crijeva, nove standarde i perspektive. Liječenje raka Rev. 2019; 75: 1-11.