Podaci faze III o novom kineskom oralnom lijeku za krunu u NEJM-u pokazuju da učinkovitost nije inferiorna Paxlovidu.

U ranim jutarnjim satima 29. prosinca, NEJM je online objavio novu kliničku studiju faze III o novom kineskom koronavirusu VV116. Rezultati su pokazali da VV116 nije bio gori od Paxlovida (nematovir/ritonavir) u smislu trajanja kliničkog oporavka i imao je manje nuspojava.

Izvor slike: NEJM

Medijan vremena oporavka 4 dana, stopa štetnih događaja 67,4%

VV116 je oralni nukleozidni lijek protiv novog koronavirusa (SARS-CoV-2) razvijen u suradnji s tvrtkama Junsit i Wang Shan Wang Shui, a inhibitor je RdRp zajedno s remdesivirom tvrtke Gilead, molnupiravirom tvrtke Merck Sharp & Dohme i azelvudinom tvrtke Real Biologics.

U 2021. godini u Uzbekistanu je završeno kliničko ispitivanje faze II lijeka VV116. Rezultati studije pokazali su da skupina koja je primala VV116 može bolje poboljšati kliničke simptome i značajno smanjiti rizik od progresije u kritični oblik i smrti u usporedbi s kontrolnom skupinom. Na temelju pozitivnih rezultata ovog ispitivanja, VV116 je odobren u Uzbekistanu za liječenje pacijenata s umjerenim do teškim oblikom COVID-19 i postao je prvi novi oralni koronarni lijek odobren za stavljanje u promet u inozemstvu u Kini [1].

Ovo kliničko ispitivanje faze III[2] (NCT05341609), koje su vodili prof. Zhao Ren iz bolnice Shanghai Ruijin, prof. Gaoyuan iz bolnice Shanghai Renji i akademik Ning Guang iz bolnice Shanghai Ruijin, završeno je tijekom izbijanja bolesti uzrokovane varijantom Omicron (B.1.1.529) od ožujka do svibnja u Šangaju, s ciljem procjene učinkovitosti i sigurnosti VV116 u odnosu na Paxlovid za rano liječenje pacijenata s blagim do umjerenim COVID-19. Cilj je bio procijeniti učinkovitost i sigurnost VV116 u odnosu na Paxlovid za rano liječenje pacijenata s blagim do umjerenim COVID-19.

Izvor slike: Referenca 2

Multicentrično, za promatrača zaslijepljeno, randomizirano, kontrolirano ispitivanje na 822 odrasla pacijenta s Covid-19 s visokim rizikom od progresije i blagim do umjerenim simptomima provedeno je između 4. travnja i 2. svibnja 2022. kako bi se procijenila podobnost sudionika iz sedam bolnica u Šangaju u Kini. U konačnici, 771 sudionik primio je ili VV116 (384, 600 mg svakih 12 sati prvog dana i 300 mg svakih 12 sati od 2. do 5. dana) ili Paxovid (387, 300 mg nimatuvira + 100 mg ritonavira svakih 12 sati tijekom 5 dana) kao oralni lijek.

Rezultati ove kliničke studije pokazali su da je rano liječenje blage do umjerene bolesti COVID-19 lijekom VV116 ispunilo primarni cilj (vrijeme do održivog kliničkog oporavka) predviđen kliničkim protokolom: medijan vremena do kliničkog oporavka bio je 4 dana u skupini koja je primala VV116 i 5 dana u skupini koja je primala Paxlovid (omjer rizika, 1,17; 95% CI, 1,02 do 1,36; donja granica >0,8).

Održavanje vremena kliničkog oporavka

Primarni i sekundarni kriteriji učinkovitosti (sveobuhvatna analiza populacije)

Izvor slike: Referenca 2

Što se tiče sigurnosti, sudionici koji su primali VV116 prijavili su manje nuspojava (67,4%) od onih koji su primali Paxlovid (77,3%) tijekom 28-dnevnog praćenja, a incidencija nuspojava stupnja 3/4 bila je niža za VV116 (2,6%) nego za Paxlovid (5,7%).

Neželjeni događaji (sigurne osobe)

Izvor slike: Referenca 2

Kontroverze i pitanja

Dana 23. svibnja 2022., Juniper je objavio da je klinička studija faze III registracije VV116 u usporedbi s PAXLOVIDOM za rano liječenje blagog do umjerenog COVID-19 (NCT05341609) ispunila svoj primarni cilj studije.

Izvor slike: Referenca 1

U vrijeme kada su nedostajali detalji ispitivanja, kontroverza oko studije faze III bila je dvostruka: prvo, bila je to jednostruko slijepa studija i, u nedostatku placebo kontrole, postojala je bojazan da će biti teško potpuno objektivno procijeniti lijek; drugo, postojala su pitanja o kliničkim krajnjim točkama.

Klinički kriteriji za uključivanje u studiju za Juniper su (i) pozitivni rezultati novog testa na koronavirus, (ii) jedan ili više blagih ili umjerenih simptoma COVID-19 i (iii) pacijenti s visokim rizikom od teškog COVID-19, uključujući smrt. Međutim, jedini primarni klinički kriterij je „vrijeme do održivog kliničkog oporavka“.

Neposredno prije objave, 14. svibnja, Juniper je revidirao kliničke krajnje točke uklanjanjem jedne od primarnih kliničkih krajnjih točaka, „udio konverzija u tešku bolest ili smrt“ [3].

Izvor slike: Referenca 1

Ove dvije glavne točke spora također su posebno obrađene u objavljenoj studiji.

Zbog iznenadne pojave Omicrona, proizvodnja placebo tableta za Paxlovid nije bila dovršena prije početka ispitivanja te stoga istraživači nisu mogli provesti ovo ispitivanje koristeći dvostruko slijepi, dvostruko simulirani dizajn. Što se tiče jednostruko slijepog aspekta kliničkog ispitivanja, Juniper je rekao da je protokol proveden nakon komunikacije s regulatornim tijelima i da jednostruko slijepi dizajn znači da ni istraživač (uključujući evaluatora krajnje točke studije) ni sponzor neće znati specifičnu terapijsku raspodjelu lijeka dok se konačna baza podataka ne zaključa na kraju studije.

Do trenutka konačne analize, niti jedan sudionik ispitivanja nije doživio smrt ili progresiju u teški događaj Covid-19, stoga se ne mogu izvući zaključci o učinkovitosti VV116 u sprječavanju progresije u teški ili kritični Covid-19 ili smrt. Podaci su pokazali da je procijenjeno medijan vremena od randomizacije do održive regresije ciljnih simptoma povezanih s Covid-19 bio 7 dana (95% CI, 7 do 8) u obje skupine (omjer rizika, 1,06; 95% CI, 0,91 do 1,22) [2]. Nije teško objasniti zašto je primarni cilj 'stopa konverzije u tešku bolest ili smrt', koji je izvorno postavljen prije kraja ispitivanja, uklonjen.

Dana 18. svibnja 2022., časopis Emerging Microbes & Infections objavio je rezultate prvog kliničkog ispitivanja VV116 kod pacijenata zaraženih varijantom Omicron [4], otvorene, prospektivne kohortne studije sa 136 potvrđenih hospitaliziranih pacijenata.

Podaci iz studije pokazali su da su pacijenti s Omicron infekcijom koji su koristili VV116 unutar 5 dana od prvog pozitivnog testa na nukleinsku kiselinu imali vrijeme do regresije nukleinske kiseline od 8,56 dana, što je manje od 11,13 dana u kontrolnoj skupini. Primjena VV116 simptomatskim pacijentima unutar vremenskog okvira ove studije (2-10 dana od prvog pozitivnog testa na nukleinsku kiselinu) smanjila je vrijeme do regresije nukleinske kiseline kod svih pacijenata. Što se tiče sigurnosti lijeka, u skupini liječenja VV116 nisu uočene ozbiljne nuspojave.

Izvor slike: Referenca 4

U tijeku su tri klinička ispitivanja VV116, od kojih su dva studije faze III o blagom do umjerenom COVID-19 (NCT05242042, NCT05582629). Drugo ispitivanje za umjereni do teški COVID-19 je međunarodna multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa klinička studija faze III (NCT05279235) za procjenu učinkovitosti i sigurnosti VV116 u usporedbi sa standardnim liječenjem. Prema objavi Junipera, prvi pacijent je uključen i primio je dozu u ožujku 2022.

Izvor slike: clinicaltrials.gov

Reference：

[1]Junshi Biotech: Objava o glavnoj završnoj točki registrirane kliničke studije faze III VV116 u usporedbi s PAXLOVIDOM za rano liječenje blagog do umjerenog COVID-19

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai, Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022.) Profil infekcija Omikronom i status cijepljenja među 1881 primateljem presađene jetre: retrospektivna kohorta s više centara. Emerging Microbes & Infections 11:1, stranice 2636-2644.