Podaci faze III o novom kineskom oralnom krunskom lijeku za NEJM pokazuju da učinkovitost nije niža od učinkovitosti Paxlovida

U ranim jutarnjim satima 29. prosinca, NEJM je objavio online novu kliničku fazu III studije o novom kineskom koronavirusu VV116. Rezultati su pokazali da VV116 nije lošiji od Paxlovida (nematovir/ritonavir) u smislu trajanja kliničkog oporavka i da je imao manje nuspojava.

Izvor slike: NEJM

Srednje vrijeme oporavka 4 dana, stopa nuspojava 67,4%

VV116 je oralni nukleozidni lijek protiv novog koronavirusa (SARS-CoV-2) razvijen u suradnji s tvrtkama Junsit i Wang Shan Wang Shui, te je inhibitor RdRp zajedno s Gileadovim remdesivirom, Merck Sharp & Dohmeovim molnupiravirom i Real Biologicsovim azelvudinom.

Godine 2021. u Uzbekistanu je dovršena faza II kliničkog ispitivanja VV116. Rezultati istraživanja pokazali su da skupina VV116 može bolje poboljšati kliničke simptome i značajno smanjiti rizik od progresije do kritičnog oblika i smrti u usporedbi s kontrolnom skupinom. Na temelju pozitivnih rezultata ovog ispitivanja, VV116 je odobren u Uzbekistanu za liječenje pacijenata s umjerenim do teškim oblikom bolesti COVID-19 i postao je prvi novi oralni koronarni lijek odobren za prodaju u inozemstvu u Kini [1].

Ovo kliničko ispitivanje faze III[2] (NCT05341609), koje su vodili prof. Zhao Ren iz bolnice Shanghai Ruijin, prof. Gaoyuan iz bolnice Shanghai Renji i akademik Ning Guang iz bolnice Shanghai Ruijin, dovršeno je tijekom izbijanja izazvanog varijantom Omicron (B.1.1.529) od ožujka do svibnja u Šangaju, s Cilj je procijeniti učinkovitost i sigurnost VV116 u odnosu na Paxlovid za rano liječenje pacijenata s blagim do umjerenim COVID-19. Cilj je bio procijeniti učinkovitost i sigurnost VV116 u odnosu na Paxlovid za rano liječenje pacijenata s blagim do umjerenim COVID-19.

Izvor slike: Referenca 2

Multicentrično, zaslijepljeno, randomizirano, kontrolirano ispitivanje na 822 odrasla pacijenta s Covid-19 s visokim rizikom od progresije i s blagim do umjerenim simptomima provedeno je između 4. travnja i 2. svibnja 2022. kako bi se procijenila podobnost sudionika iz sedam bolnica u Šangaju, Kina. U konačnici je 771 sudionik primio ili VV116 (384, 600 mg svakih 12 sati prvog dana i 300 mg svakih 12 sati 2-5 dana) ili Paxovid (387, 300 mg nimatuvira + 100 mg ritonavira svakih 12 sati tijekom 5 dana) kao oralni lijek.

Rezultati ove kliničke studije pokazali su da je rano liječenje VV116 za blagi do umjereni COVID-19 ispunilo primarnu krajnju točku (vrijeme do održivog kliničkog oporavka) predviđeno kliničkim protokolom: srednje vrijeme do kliničkog oporavka bilo je 4 dana u skupini koja je primala VV116 i 5 dana u skupini koja je primala Paxlovid (omjer rizika, 1,17; 95% CI, 1,02 do 1,36; donja granica). >0,8).

Održavanje vremena kliničkog oporavka

Primarne i sekundarne krajnje točke učinkovitosti (sveobuhvatna analiza populacije)

Izvor slike: Referenca 2

Što se tiče sigurnosti, sudionici koji su primali VV116 prijavili su manje nuspojava (67,4%) od onih koji su primali Paxlovid (77,3%) u 28-dnevnom praćenju, a incidencija nuspojava stupnja 3 / 4 bila je niža za VV116 (2,6%) nego za Paxlovid (5,7%).

Štetni događaji (sigurni ljudi)

Izvor slike: Referenca 2

Kontroverze i pitanja

Juniper je 23. svibnja 2022. otkrio da je registracijska klinička studija faze III VV116 u odnosu na PAXLOVID za rano liječenje blagog do umjerenog COVID-19 (NCT05341609) postigla svoju primarnu krajnju točku studije.

Izvor slike: Referenca 1

U vrijeme kada su detalji ispitivanja nedostajali, kontroverza oko studije faze III bila je dvostruka: prvo, bila je jednostruko slijepa studija i, u nedostatku placebo kontrole, bojalo se da će biti teško potpuno objektivno procijeniti lijek; drugo, bilo je pitanja o kliničkim krajnjim točkama.

Klinički kriteriji za uključivanje Junipera su (i) pozitivni rezultati novog testa na krunu, (ii) jedan ili više blagih ili umjerenih simptoma COVID-19 i (iii) pacijenti s visokim rizikom od teške bolesti COVID-19, uključujući smrt. Međutim, jedina primarna klinička krajnja točka je 'vrijeme do održivog kliničkog oporavka'.

Neposredno prije objave, 14. svibnja, Juniper je revidirao kliničke krajnje točke uklanjanjem jedne od primarnih kliničkih krajnjih točaka, "udio konverzija u ozbiljnu bolest ili smrt" [3].

Izvor slike: Referenca 1

Ove dvije glavne točke prijepora također su posebno obrađene u objavljenoj studiji.

Zbog iznenadnog izbijanja Omicrona, proizvodnja placebo tableta za Paxlovid nije bila dovršena prije početka ispitivanja i stoga istraživači nisu mogli provesti ovo ispitivanje korištenjem dvostruko slijepog, dvostruko lažnog dizajna. Što se tiče jednostruko slijepog aspekta kliničkog ispitivanja, Juniper je rekao da je protokol proveden nakon komunikacije s regulatornim tijelima i da jednostruko slijepi dizajn znači da niti ispitivač (uključujući evaluatora krajnje točke studije) niti sponzor neće znati specifičnu dodjelu terapijskog lijeka dok se konačna baza podataka ne zaključa na kraju studije.

Do trenutka konačne analize, niti jedan od sudionika u ispitivanju nije doživio smrt ili progresiju u tešku bolest Covid-19, tako da se ne mogu izvući zaključci o učinkovitosti VV116 u sprječavanju progresije u tešku ili kritičnu bolest Covid-19 ili smrt. Podaci pokazuju da je procijenjeni medijan vremena od randomizacije do održive regresije ciljnih simptoma povezanih s Covidom-19 bio 7 dana (95% CI, 7 do 8) u obje grupe (omjer rizika, 1,06; 95% CI, 0,91 do 1,22) [2]. Nije teško objasniti zašto je uklonjena primarna krajnja točka 'stopa konverzije u tešku bolest ili smrt', koja je izvorno postavljena prije kraja ispitivanja.

Dana 18. svibnja 2022., časopis Emerging Microbes & Infections objavio je rezultate prvog kliničkog ispitivanja VV116 na pacijentima zaraženim varijantom Omicron [4], otvorenog, prospektivnog kohortnog istraživanja sa 136 potvrđenih pacijenata.

Podaci iz studije pokazali su da su pacijenti s infekcijom Omicron koji su koristili VV116 unutar 5 dana od svog prvog pozitivnog testa nukleinske kiseline imali vrijeme do regresije nukleinske kiseline od 8,56 dana, manje od 11,13 dana u kontrolnoj skupini. Primjena VV116 simptomatskim pacijentima unutar vremenskog okvira ove studije (2-10 dana od prvog pozitivnog testa nukleinske kiseline) smanjila je vrijeme do regresije nukleinske kiseline kod svih pacijenata. Što se tiče sigurnosti lijeka, u liječenoj skupini VV116 nisu primijećeni ozbiljni nuspojave.

Izvor slike: Referenca 4

U tijeku su tri klinička ispitivanja VV116, od kojih su dvije studije faze III o blagom do umjerenom COVID-19 (NCT05242042, NCT05582629). Drugo ispitivanje za umjereni do teški COVID-19 je međunarodna multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa klinička studija faze III (NCT05279235) za procjenu učinkovitosti i sigurnosti VV116 u usporedbi sa standardnim liječenjem. Prema priopćenju Junipera, prvi pacijent je upisan i doziran u ožujku 2022.

Izvor slike:clinicaltrials.gov

Reference:

[1]Junshi Biotech: Obavijest o glavnoj krajnjoj točki registrirane kliničke studije faze III VV116 u odnosu na PAXLOVID za rano liječenje blage do umjerene bolesti COVID-19

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai, Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022.) Profil infekcija Omikronom i status cijepljenja među 1881 primateljem presađene jetre: retrospektivna kohorta s više centara. Emerging Microbes & Infections 11:1, stranice 2636-2644.