Podaci faze III o kineskom novom lijeku usmene krune u NEJM -u pokazuju učinkovitost koja nije inferiorna od Paxlovida

U ranim satima od 29. prosinca, NEJM je objavio na mreži novu kliničku studiju faze III o novom kineskom koronavirusu VV116. Rezultati su pokazali da VV116 nije bio lošiji od paxlovida (nematovir/ritonavir) u smislu trajanja kliničkog oporavka i imao je manje štetnih događaja.

Izvor slike: NEJM

Srednji vrijeme oporavka 4 dana, nepovoljna stopa događaja 67,4%

VV116 je oralni nukleozidni anti-novi koronavirus (SARS-COV-2) razvijen u suradnji s Junsitom i Wang Shan Wang Shuijem, a inhibitor je RDRP-a zajedno s Gileadovim remesivirom, Merck Sharp & Dohmeovim molnupiravirom i realnim biologom.

2021. godine u Uzbekistanu je završeno kliničko ispitivanje faze II. Rezultati studije pokazali su da bi VV116 skupina mogla bolje poboljšati kliničke simptome i značajno smanjiti rizik od napredovanja na kritični oblik i smrt u usporedbi s kontrolnom skupinom. Na temelju pozitivnih rezultata ovog ispitivanja, VV116 je u Uzbekistanu odobren za liječenje bolesnika s umjerenim do teškim Coid-19, a postao je prvi novi oralni koronarni lijek odobren za marketing u inozemstvu u Kini [1].

Ovo kliničko ispitivanje faze III [2] (NCT05341609), na čelu s prof. Zhao Ren iz bolnice Shanghai Ruijin, prof. Gaoyuan iz bolnice i akademika iz Šangaja Renjin, Ning Guang iz Šangaja Ruijina, dovršeno je tijekom izlaska iz Omicrek -a) od strane Omicron varijanta (B.1. Učinkovitost i sigurnost VV116 nasuprot Paxlovidu za rano liječenje bolesnika s blagim do umjerenim Coid-19. Cilj je bio procijeniti učinkovitost i sigurnost VV116 nasuprot paxlovidu za rano liječenje bolesnika s blagim do umjerenim kovidom-19.

Izvor slike: referenca 2

Multicentrično, promatrano-zaslijepljeno, randomizirano, kontrolirano ispitivanje od 822 odraslih Coid-19 bolesnika s visokim rizikom od progresije i s blagim do umjerenim simptomima provedeno je između 4. travnja i 2. svibnja 2022. kako bi se procijenila podobnost sudionika iz sedam bolnica u Šangaju, Kina. Konačno, 771 sudionika primilo je ili VV116 (384, 600 mg svakih 12 sati 1 i 300 mg svakih 12 sati u danima 2-5) ili paxovid (387, 300 mg nimatuvir + 100 mg ritonavira svakih 12 sati na 5 dana) kao oralni lijek.

Rezultati ove kliničke studije pokazali su da je rano liječenje VV116 za blagi do umjereni kovid-19 zadovoljio primarnu krajnju točku (vrijeme do održivog kliničkog oporavka) predviđenog kliničkim protokolom: srednje vrijeme kliničkog oporavka bilo je 4 dana u skupini VV116 i 5 dana u skupini Paxlovid (1,17; 1,17; 95; 95%; 95%.

Održavanje kliničkog vremena oporavka

Primarne i sekundarne krajnje točke učinkovitosti (sveobuhvatna analiza stanovništva)

Izvor slike: referenca 2

U pogledu sigurnosti, sudionici koji su primali VV116 izvijestili su o manje štetnih događaja (67,4%) od onih koji su primili paxlovid (77,3%) pri praćenju od 28 dana, a učestalost štetnih događaja stupnja 3/4 bila je niža za VV116 (2,6%) nego za Paxlovid (5,7%).

Štetni događaji (sigurni ljudi)

Izvor slike: referenca 2

Kontroverze i pitanja

Dana 23. svibnja 2022. godine, Juniper je otkrio da je klinička studija registracije III faze VV116 nasuprot Paxlovidu za rano liječenje blage do umjerene kovid-19 (NCT05341609) ispunila krajnju točku primarne studije.

Izvor slike: referenca 1

U vrijeme kada su nedostajali detalji suđenja, kontroverza oko studije faze III bila je dvostruka: prvo, to je bila jednokratna studija i, u nedostatku placebo kontrole, bojalo se da će biti teško prosuditi drogu potpuno objektivno; Drugo, bilo je pitanja o kliničkim krajnjim točkama.

Kriteriji za kliničku uključenost za smreku su (i) pozitivni rezultati za novi test krune, (ii) jedan ili više blagih ili umjerenih simptoma kovid-19, i (iii) bolesnika s visokim rizikom od teške Coid-19, uključujući smrt. Međutim, jedina primarna klinička krajnja točka je „vrijeme za održavanje kliničkog oporavka“.

Neposredno prije najave, 14. svibnja, Juniper je revidirao kliničke krajnje točke uklanjanjem jedne od kliničkih primarnih krajnjih točaka, „udio pretvorbi u ozbiljnu bolest ili smrt“ [3].

Izvor slike: referenca 1

Ove dvije glavne točke prepirke također su posebno riješene u objavljenoj studiji.

Zbog naglog izbijanja Omicrona, proizvodnja placebo tableta za Paxlovid nije završena prije početka suđenja i stoga istražitelji nisu uspjeli provesti ovo suđenje pomoću dvostruko slijepih, dvostrukih mozga. Što se tiče jednog slijepih aspekata kliničkog ispitivanja, Juniper je rekao da je protokol proveden nakon komunikacije s regulatornim tijelima i da jednokratni dizajn znači da ni istražitelj (uključujući evaluatora krajnje točke studije) niti sponzor ne zna da je specifična raspodjela terapijskog lijeka do završne baze podataka zaključana u završetku studije.

Do trenutka konačne analize, nitko od sudionika u suđenju nije doživio smrt ili napredovanje na teškom događaju Covid-19, tako da se ne mogu izvući zaključci o učinkovitosti VV116 u sprečavanju napredovanja do teške ili kritične Coid-19 ili smrti. Podaci su pokazali da je procijenjeno medijan vremena od randomizacije do stalne regresije ciljanih simptoma povezanih s Coid-19 bio 7 dana (95% CI, 7 do 8) u obje skupine (omjer opasnosti, 1,06; 95% CI, 0,91 do 1,22) [2]. Nije teško objasniti zašto je glavna krajnja točka „stope pretvorbe u teške bolesti ili smrt“, koja je izvorno postavljena prije kraja suđenja.

Dana 18. svibnja 2022. godine, časopis u nastajanju mikroba i infekcija objavio je rezultate prvog kliničkog ispitivanja VV116 u bolesnika zaraženih varijantom Omicron [4], otvorene, prospektivne kohortne studije s 136 potvrđenih bolesnika.

Podaci iz studije pokazali su da su bolesnici s infekcijom Omicronom koji su koristili VV116 u roku od 5 dana od prvog testa pozitivne nukleinske kiseline imali vremena za regresiju nukleinske kiseline od 8,56 dana, manje od 11,13 dana u kontrolnoj skupini. Primjena VV116 simptomatskim bolesnicima u vremenskom okviru ove studije (2-10 dana prvog testa pozitivne nukleinske kiseline) smanjila je vrijeme na regresiju nukleinske kiseline kod svih bolesnika. U pogledu sigurnosti lijekova, u skupini za liječenje VV116 nisu primijećeni ozbiljni štetni učinci.

Izvor slike: referenca 4

Postoje tri klinička ispitivanja na VV116, od kojih su dvije studije faze III na blagim do umjerenim Coid-19 (NCT05242042, NCT05582629). Drugo ispitivanje za umjereni do teški Covid-19 međunarodno je multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo kliničko istraživanje faze III (NCT05279235) za procjenu učinkovitosti i sigurnosti VV116 u usporedbi sa standardnim liječenjem. Prema najavi Junipera, prvi pacijent je upisan i dozirao u ožujku 2022. godine.

Izvor slike: ClinicalTrials.gov

Reference:

[1] Junshi Biotech: Najava o glavnoj krajnjoj točki III registrirana klinička studija VV116 nasuprot PAXLOVID-u za rano liječenje blage do umjerene kovid-19

[2] https://www.nejm. Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong ZHang, ZHHANG, ZHENGSIN, (2022) Profil infekcija Omicron infekcija i status cijepljenja među primateljima transplantacije jetre 1881. godine: višecentrična retrospektivna skupina. Mikrobi i infekcije u nastajanju 11: 1, stranice 2636-2644.